禁用渔药——硝基呋喃类药物的毒性及危害

硝基呋喃类药物，是一类重要的抗感染药，是人工合成的具有硝基呋喃基本结构的广谱抗菌药物，常用的有呋喃唑酮、呋喃西林、呋喃它酮和呋喃妥因等。硝基呋喃类药物曾广泛用于畜禽和水产养殖业中，主要用于治疗革兰氏菌（革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌）、真菌和一些原虫引起的疾病。有研究表明，硝基呋喃类药物及其代谢产物具有一定的毒性作用，可诱发癌症。因此，美国于1993年禁止将呋喃唑酮用作兽药使用在食品动物上；欧盟也于1995年全面禁止使用呋喃唑酮类抗菌药；而我国农业部193号公告已明令禁止在食用动物上使用呋喃唑酮等硝基呋喃类药物。

实际上，硝基呋喃类药物虽然被禁止用于食品动物的养殖业上，但仍然被用于人类的处方药，如常见的泻立停等，其主要成分就是硝基呋喃。此外，自然界中可能存在一定的硝基呋喃及其代谢物，因此，硝基呋喃问题可能普遍存在于食品中，如牛、猪、家畜和家禽等动物源性食品中。因此，国际社会尤其是欧盟、美国等发达国家对食品中硝基呋喃问题极为重视，并开展了大量研究，以评估食品中硝基呋喃对人类健康的影响。

一、硝基呋喃类药物的养殖业上应用的简述

硝基呋喃类药物（Nitrofurans）是人工合成的一类具有5-硝基呋喃基本结构的广抗菌药物，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、某些真菌和原虫均有抑制或杀灭作用，曾经在养殖业中较为广泛使用，目前已被禁止使用。主要包括呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃它酮。

二、硝基呋喃类药物残留危害

1.毒性作用

大剂量或长时间用硝基呋喃类药物均能对畜禽产生毒性作用，其中以呋喃西林的毒性最大，呋喃唑酮的毒性最小。在硝基呋喃类药物中，以呋喃西林对家禽的毒性作用最常见，尤其是雏鸭和雏鸡，兽医临床上经常出现有关猪、鸭、羊、鸽子等呋喃唑酮中毒的事件报道。

2.三致（致癌、致畸、致突变）

呋喃它酮为强致癌性药物，呋喃唑酮具中等强度致癌性。通过对小白鼠和大白鼠的毒性研究表明，呋喃唑酮可以诱发乳腺癌和支气管癌，并且有剂量反应关系；高剂量饲喂食用鱼和观赏鱼，可诱导鱼的肝脏发生肿瘤；繁殖毒性结果表明，呋喃唑酮能减少精子的数量和胚胎的成活率。硝基呋喃类化合物是直接致变剂，它不用附加外源性激活系统就可以引起细菌的突变。

3.代谢产物对人体危害严重

硝基呋喃类药物在体内代谢迅速，代谢的部分化合物分子与细胞膜蛋白结合成为结合态，结合态可长期保持稳定，从而延缓药物在体内的消除速度。这些代谢物可以在弱酸性条件下从蛋白质中释放出来，因此，当人类吃了含有硝基呋喃类残留的食品，这些代谢物就可以在人体胃液的酸性条件下从蛋白质中释放出来，被人体吸收而对人类健康造成危害。动物肝脏为主要的药物代谢器官，蛋白质结合态的残留药物主要累积在肝脏。

三、硝基呋喃类代谢物的残留检测

早期文献报道的硝基呋喃类药物残留检测大多是检测原药残留，主要采用液相色谱法。然而，由于硝基呋喃类药和对光敏感，具有代谢快速的特点，在动物体内的半衰期短，因此，通常难以检测到原药残留，且检测动物组织中硝基呋喃类药物残留不足以反映此类药物的真实水平。对硝基呋喃类药物的残留分析要求检测其原形药物的代谢物（组织结合）。目前，尚无免疫化学和微生物学筛选方法可用。检测动物源性食品中硝基呋喃类药物最常用的分析方法，是高效液相色谱-紫外检测法。研究显示，硝基呋喃类母体化合物在动物体内代谢非常迅速，其在体内的稳定性只有几小时。因此，在治疗后不久，动物体内体测不到母体药物。与母体化合物分子不同中，其蛋白质结合代谢物能稳定而持久地存在于动物体内，在停止给药数周后仍能在动物体内体测到。

对于硝基呋喃类药物代谢物的残留分析，因其低的质量和微弱的紫外吸收特性，使分析检测变得困难。因此，为诱导分子分子紫外吸收，通常将代谢物用2-硝基苯甲醛（2-nitrobenzaldehyde,2-NAB）进行衍生化，以使其代谢物能被液相色谱紫外检测器检测到。硝基呋喃代谢物（AOZ、AMOZ、SEM、AHD）可园在酸性条件下被水解，可同时用2-NBA 衍生化。目前，其代谢物残留检测主要有液相色谱-质谱（LC-MS）或液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法。

四、大菱鲆硝基呋喃残留风险的科学评估

1.食用大菱鲆中硝基呋喃残留监测情况

作为禁用药物，我国政府对大菱鲆中的硝基呋喃残留监控极为严格，将其纳入“三鱼两药”（三鱼：大菱鲆、鳜鱼、乌鳢，两药：硝基呋喃类、孔雀石绿）专项整治执法范围，判定标准为国际通行的1微克/千克。从近几年的监测结果看，大菱鲆抽检样品鲜有不合格，2014～2016年产地异地抽检合格率100%。国家食品药品风险评估中心开展的第四次中国膳食研究中，评估了肉、蛋、水产品和乳品中硝基呋喃残留，也未在大菱鲆中发现硝基呋喃残留问题。

2.大菱鲆在我国居民消费结构中的比重

世界粮农组织（FAO）数据显示，2016年全球人均海产品年消费量首次越过20kg。《中国居民膳食指南》2016年版本建议每天摄入的水产品为50g，海产品可能仅占50%。假如居民消费的海产品中，大菱鲆占20%，即每天消费量为5g，人均年度消费的大菱鲆仅仅为1.6kg。实际上，在我国传统的膳食结构中，水产品所占比例极少，因此，消费者日均和年均消费的大菱鲆量远远低于理想值。

3.大菱鲆硝基呋喃残留的风险分析

我国对大菱鲆中硝基呋喃残留限量标准是1μg/kg，这一判定标准也是欧美所采用的标准，也是发达国家进行暴露评估的基准。按有关部门曾经检测到的每千克大菱鲆中硝基呋喃喃及其代谢物残留的最高值计算，消费者每天至少要食用300kg～400kg的大菱鲆（多宝鱼），才相当于每天服用3片～4片痢特灵所含有的硝基呋喃的量，即相当于食用了1天治疗“拉肚子”的药量，这显然是不现实的。

从慢性毒性方面来看，按照1μg/kg的残留量和我国居民对大菱鲆的消费量评估，我国消费者即使连续365天连续食用大菱鲆，其暴露量仍远远低于EFSA（欧洲食品安全局）所得出的数据。由此可见，简单地说食用含有检出硝基呋喃的大菱鲆就会“致癌”、主管“致畸”的传言是缺乏科学依据的，至少是夸大其词的。更重要的是，我国政府主管部门对大菱鲆采取如此严厉的监管措施和处罚力度，可以说大菱鲆是安全的，消费者可以放心食用。