能活200年的鱼的“长寿基因”---平鲉鱼

阿留申平鲉（Sebastes aleutianus）生活在美国加利福尼亚州沿岸的深海中，寿命超过 140 年。图片来源：Photo courtesy of the Southwest Fisheries Science Center ROV dive team

平鲉出现在环太平洋地区的菜单上，但大多数情况下人们却很少考究这种鱼的起源，也不知道盘子里的是137种平鲉中的哪一种。它通常只是被简单地认作平鲉，或者被错误地识别为岩鳕鱼或红鲷鱼。

然而，这种不起眼的无名小鱼却是地球上寿命最长的脊椎动物之一，掌握着有关决定寿命的基因和长寿的利弊的基因线索。

在发表在《科学》（Science）杂志上的一项研究中，美国加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的生物学家对近三分之二居住在太平洋沿岸水域的已知平鲉物种的基因组进行了比较，揭示了让它们的寿命如此不同的一些基因差异。

有一些平鲉，例如五彩缤纷的多尔氏平鲉（Sebastes dallii），能活十多年。而分布在日本到阿留申群岛的阿留申平鲉（Sebastes aleutianus）则最长寿，可以在沿海深水中的寒冷海床上游荡200多年。

它们在仅仅1000万年的时间里，就演化出了这么大的寿命差异，更不用提在体型、生活方式和生态位（科学家称之为表现型）上的差异，是所有鱼类中辐射速度最快的一种。

为了揭示平鲉生命周期的遗传决定因素，研究人员从88个物种中获取了组织样本（偶尔也会品尝样本），并使用先进的Pacbio测序技术对它们的完整基因组进行了测序。

他们发现了很多与长寿相关的各种基因，尽管其中一些基因涉及适应在更深的海里生活和拥有更大的体型，这两者也都与延长寿命有关。例如在哺乳动物中大象就比老鼠活得长。

这一发现还强调了有关长寿的权衡问题，包括更小的种群数量。这在哺乳动物中也可以看到，短命的老鼠数量远远超过长寿的大象。

加州大学伯克利分校整合生物学助理教授、研究通讯作者Peter Sudmant说：“在这项研究中，我们确定了适应极端寿命的遗传原因和后果。能够观察一组物种，看看它们如何随着时间推移，在遗传学变化驱动下形成某种表型，同时这种表型又如何反馈并影响该种群的遗传多样性，这非常令人兴奋。”

Sudmant承认，他和他的团队发现的许多与寿命有关的生物通路，以前在对单一动物物种的遗变异研究中就已经确定了，不过这项研究确实找到了几个和这些通路相关的新的基因。并且，这一鱼类属的自然变异已经辐射到整个太平洋，特别概括了大多数影响寿命的遗传因素。

“你可以把平鲉想象成一场完美风暴。在某种程度上，不仅是在个体层面上因为大小和对水深的适应让个体鱼能够活得很长时间，而且所有这些不同的物种都显示出了这些不同的趋势，”他说，“它们是一组完美的观察对象，而其他人只观察了单一的一种物种。”

这项研究对理解人类寿命也有意义。Sudman和他的同事们发现，寿命较长的物种比寿命较短的物种拥有更多的免疫调节基因，特别是一组名为嗜乳脂蛋白（butyrophilins）的基因。由于免疫系统参与调节炎症，而炎症的增加与人类衰老有关，该研究结果表明一些基因可能是减缓衰老相关身体损伤的治疗靶点。

他说：“我们有机会观察大自然，看看自然适应是如何影响寿命的，并思考同样的基因是如何在我们自己的身体中发挥作用的。”

多尔氏平鲉（Sebastes dallii）是平鲉中寿命较短的物种，大约能活12年。图片来源：Photo by K. Lee.

尺寸和栖息地在很大程度上，解释了鱼类的寿命差异

通过寻找长寿鱼类中更常见的DNA变异，研究人员发现了137个与长寿相关的基因变异。

然而，并非所有这些都对寿命有直接影响。研究人员小心翼翼地分离出那些允许平鲉适应更深海水并长得更大的基因变异，因为这些适应本身就有延长寿命的副作用。例如，较深、较冷的水会减缓新陈代谢，这与许多动物的寿命延长有关。

Sudman说：“我们可以通过观察它们成熟时的大小和生活水深，来解释其中60%的寿命变化。所以，仅仅从这些因素，你就可以相当准确地预测寿命。这让我们能够识别出让它们做这些事情的基因。”

其余长寿相关的变异主要涉及三种类型的基因：丰富的DNA修复基因；许多调节胰岛素的基因变异（人们早就知道胰岛素会影响寿命）；以及丰富的调节免疫系统的基因。更多的 DNA 修复基因可以帮助抵御癌症，而更多的免疫基因则可以帮助抵御感染以及癌症。

Sudmant说：“在这些鱼中，胰岛素信号通路的6个不同成员正在被选择。如果你翻看教科书，这条途径大约有9或10个核心成员，所以它们中的大多数都在平鲉中被选择。”

Sudman说，从本质上讲，一些平鲉物种仅仅是通过适应生活在更深、更冷的水域和增大体型来延长寿命。然而，最长寿的物种通过调整DNA修复、胰岛素信号和免疫调节基因，进一步延长了自身寿命。

从88种平鲉的基因组中，研究人员还能够推断出平鲉祖先的基因组是什么样的，以及这些物种如何从1000万年前的共同祖先进化而来。他们发现，随着寿命的延长，物种数量也会减少。如今，一些寿命最长的物种以少量的数量存活下来，它们依赖于非常古老但繁殖能力很强的雌性来补充种群。这些又大又老、肥胖多产的雌性鱼（在鱼类保护圈中被称为BOFFFF）产生了大多数后代，为下一代提供“种子”；有的鱼产生的后代多达每年数百万，但存活率很低。

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他说：“在这些平鲉中，我们其实可以看到这种进化在1000万年的时间里发生，我们观察到当一些物种进化为短寿命时，它们的种群规模会扩大，而当它们进化为长寿命时，它们的种群规模会收缩，我们可以在在这些物种存在的遗传变异基因组中看到这一点。所以，适应或长或短的寿命是有后果的。”

他说，一个有趣的发现是，长寿物种有过量的某些DNA突变，已知它们会随着年龄增长在肿瘤中积累，具体来说，核苷酸对CG（胞嘧啶-鸟嘌呤）转化为TG（胸腺嘧啶-鸟嘌呤）。因为在这些长寿物种中，大部分后代都是由最年长的雌性产生的，所以这些不同寻常的基因改变会遗传给该长寿种群中的其他个体。

Sudmant和他的实验室同事目前正在对蝙蝠、灵长类动物和其他生物的基因组进行类似的比较，研究与寿命、衰老、压力和其他表型差异相关的基因。但他说平鲉的研究项目很特别。

他说：“在遗传学方面，我们经常被嘲笑做的实验是‘钓鱼执法’。无论从字面上还是比喻上来说，这都是一次钓鱼考察。”

翻译：李静一

来源：加州大学伯克利分校

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